Abstracts

Rôle de la transglutaminase tissulaire dans la cytotoxicité des peptides de l'a-gliadine

W. Sakly, I. Ghedira, V. Thomas, G. Quash, S. El Alaoui

Objectifs. Dans la maladie coeliaque (MC), les peptides imunodominants de la gliadine p56-88, p57-68 et le peptide toxique p31-49 sont impliqués dans le développement des lésions intestinales par le biais de leur effets immunogènes ou toxiques sur les entérocytes. Dans cette étude nous avons essayé de mettre en évidence une relation de cause à effet entre la transglutaminase tissulaire (tTG) et le mécanisme de toxicité cellulaire des peptides de la gliadine. Méthodes. Nous avons étudié l'effet du peptide p56-88, de ses région N et C terminales (p57-68 et p69-82), de leurs équivalents modifiés (p57-68 E4 et p69-82 E2) et du peptide toxique p31-49 sur la croissance des cellules Caco2 et des cellules FHs 74 Int et sur l'activité enzymatique de la TG extraite à partir des deux lignées cellulaires. L'effet apoptotique ou nécrotique et anti-prolifératif des différents peptides de la gliadine sur les cellules a été analysé par cytométrie en flux. Leur effet sur l'activité de la tTG a été mesuré par Kit TG- Covtest. Résultats. Le p57-68 dont la glutamine en position 65 a été substituée par l'acide glutamique (p57-68 E4) perd son effet inhibiteur de la croissance cellulaire. Par contre, le p69-82 qui n'a aucun effet sur la croissance cellulaire, devient toxique lorsque sa glutamine en position 72 est remplacée par l'acide glutamique. Les séquences peptidiques (p56-88, p57-68 et p69-82 E2) qui inhibent la croissance cellulaire, exercent également un effet inhibiteur sur l'activité de transamidation de la tTG. Le p31-49 inhibe la croissance cellulaire mais n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'activité tTG et de ce fait n'est pas substrat de l'enzyme. Ces résultats permettent de mettre en évidence trois mécanismes de toxicité des peptides de la gliadine : (i) un peptide toxique qui n'est pas substrat de la tTG; (ii) un peptide toxique qui est substrat de la tTG sous sa forme native, alors que sous sa forme desamidée perd son effet inhibiteur sur la croissance cellulaire et sur l'activité de la tTG ; et (iii) un peptide non toxique qui n'est pas substrat de la tTG, qui exerce un effet anti-prolifératif et qui devient substrat de la tTG sous sa forme désamidée en position 72 par la tTG. Conclusions. Ces résultats montrent que la tTG par le biais de son action de désamidation pourrait avoir deux rôles dans le mécanisme responsable des lésions intestinales: générer des séquences peptidiques «toxiques» et/ou «immunogènes». Ces deux mécanismes pourraient être impliqués dans la pathogénie de la MC.
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