Abstracts

Susceptibilité génétique aux infections à pyogènes par déficit en MyD88: A propos d'une étude familiale de deux cas

I. Ben Mustapha, H. von Bernuth, C. Picard, Ch-L. Ku, M. Chrabieh, L. Janniere, L. Abel1, A. Puel, J.L Casanova.

Les déficits immunitaires primaires (DIP) sont classiquement responsables d'une prédisposition infectieuse vis-à-vis d'un large spectre de pathogènes. Cependant, certaines infections sévères et récurrentes mais souvent caractérisées par une susceptibilité à un spectre de germes limité ont été décrites chez l'enfant et ont été considérées jusque là comme idiopathiques. Récemment, les bases génétiques de la susceptibilité à certains types d'infections ont été identifiées et 3 nouveaux syndromes de prédisposition génétique ont été décrits: le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes, la prédisposition aux infections virales et la prédisposition aux infections par les bactéries pyogènes. Dans ce dernier groupe, les déficits en NEMO et en IRAK-4 ont été les premiers identifiés. Tout récemment, un autre déficit dans la voie pro-inflammatoire a été mis en évidence : il s'agit du déficit en MyD88, molécule adaptatrice située en aval des superfamilles des récepteurs de l'IL-1 (IL-1Rs) et des Toll-like récepteurs TLRs (à l'exception de TLR3), impliquée dans la signalisation de la voie « TIR ». Dans ce travail, nous rapportons l'étude génétique et fonctionnelle d'un frère et une sour, âgés respectivement de 9 et 15 ans, ayant des antécédents d'infections sévères et récurrentes en particulier au Streptococcus pneumoniae. Nous avons identifié chez ces deux patients une mutation à l'état homozygote de type substitution (R196C) au niveau de l'exon 3, située dans le domaine TIR. Sur le plan fonctionnel, par l'étude de lignées fibroblastiques issues de ces patients, nous avons mis en évidence par Western-Blot, un défaut de dégradation d'IRAK-1, un défaut de dégradation et de re-synthèse d'I?Ba, un défaut de translocation de NF-?B dans le noyau (par Band-shift ou EMSA), en réponse à l'IL-1ß, avec une réponse normale au TNF-a. Enfin par ELISA, nous avons mis en évidence un défaut de production d'IL-6 en sang total ou sur fibroblastes toujours en réponse à l'IL-1ß. Ainsi, le déficit en MyD88, comme celui d'IRAK4, entraîne un défaut de la signalisation de la voie « TIR » et une susceptibilité accrue aux bactéries pyogènes, principalement Gram-positves. En cas d'exploration classique non concluante, une telle analyse devrait être entreprise chez tout enfant présentant des infections sévères et/ou récurrentes aux bactéries pyogènes, notamment au S. pneumoniae, à la recherche de tels déficits pour une prise en charge précoce par une antibioprophylaxie adaptée.
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